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        新型冠狀病毒(2019-nCoV)核酸檢測試劑 注冊審查指導原則(2023年修訂版)

        時間:2023-08-29  來源:  作者:

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        本指導原則旨在指導注冊申請人對新型冠狀病毒(2019-nCoV)核酸檢測試劑(以下簡稱新冠病毒核酸檢測試劑)注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門提供參考。WCi上海啟微商務服務有限公司

        本指導原則是對新冠病毒核酸檢測試劑的一般要求,申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。WCi上海啟微商務服務有限公司

        本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

        本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,相關內容也將適時進行調整。WCi上海啟微商務服務有限公司

        一、適用范圍WCi上海啟微商務服務有限公司

        新型冠狀病毒(2019-nCoV)屬于β屬冠狀病毒,有包膜,顆粒呈圓形或橢圓形,直徑約為60~140nm。具有5個必需基因,分別針對核殼蛋白(N)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和刺突蛋白(S4種結構蛋白及RNA依賴性的RNA聚合酶(RdRp)。核殼蛋白(N)包裹RNA基因組構成核衣殼,外面圍繞著病毒包膜蛋白(E),病毒包膜包埋有膜蛋白(M)、刺突蛋白(S)。WCi上海啟微商務服務有限公司

        新型冠狀病毒感染實驗室檢查包括一般檢查,病原學及血清學檢查。病原學檢查又包括核酸檢測和抗原檢測等。核酸檢測主要采用熒光PCR方法,在鼻咽拭子、口咽拭子、痰液和其他下呼吸道樣本中檢測新型冠狀病毒核酸。WCi上海啟微商務服務有限公司

        新型冠狀病毒在流行過程中基因組不斷發生變異,新的變異株可能在傳播力、致病性、免疫逃逸能力等方面發生改變。變異株可能影響檢測試劑的性能,甚至出現漏檢風險,應密切跟蹤試劑的檢測能力。WCi上海啟微商務服務有限公司

        本指導原則適用于采用逆轉錄實時熒光 PCR法,對鼻咽拭子、口咽拭子、痰液或肺泡灌洗液等呼吸道樣本中的新型冠狀病毒(2019-nCoV )核酸進行體外定性的檢測試劑。WCi上海啟微商務服務有限公司

        對于采用其他方法學的新冠病毒核酸檢測試劑,可能部分要求不完全適用或本文所述內容不夠全面,申請人應參照本指導原則,根據產品特性對適用部分進行評價,并補充其他的評價資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

        本指導原則適用于新冠病毒核酸檢測試劑注冊申請和變更注冊申請的情形。本指導原則針對新冠病毒核酸檢測試劑注冊申報資料中的部分內容進行撰寫,其他未盡事宜應當符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(國家藥品監督管理局公告2021年第122號)等相關法規要求。WCi上海啟微商務服務有限公司

        二、注冊審查要點WCi上海啟微商務服務有限公司

        (一)監管信息WCi上海啟微商務服務有限公司

        1. 產品名稱及分類編碼WCi上海啟微商務服務有限公司

        產品名稱應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》(國家市場監督管理總局令第48號)及相關法規的要求,如新型冠狀病毒(2019-nCoV)核酸檢測試劑盒(熒光PCR法)。根據《體外診斷試劑分類規則》,該產品按照第三類體外診斷試劑管理,分類編碼為6840。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2. 其他信息還包括產品列表、關聯文件、申報前與監管機構的聯系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。WCi上海啟微商務服務有限公司

        (二)綜述資料WCi上海啟微商務服務有限公司

        綜述資料主要包括概述、產品描述、預期用途、申報產品上市歷史及其他需說明的內容。應詳細說明產品所采用的技術原理及檢測流程。提供不同適用機型的檢測通量,即一次檢測最多可檢測的樣本數。提供核酸提。ㄊ止ず妥詣犹崛》绞綉謩e明確)和PCR擴增的時間,以及檢測全過程所需的時間。不同檢測流程,分別提供最少和最多檢測樣本量下的檢測時間。與已上市同類產品進行比較,比較內容包括樣本類型,檢測原理,檢測靶基因,組成成分,內標,質控品,判讀規則,分析性能和臨床性能等。WCi上海啟微商務服務有限公司

        預期用途中明確產品檢測的靶基因,需選擇保守性和特異性相對較高的基因,同時還應考慮基因的擴增效率。具體檢測基因一般為ORF1abN基因,如果檢測其他基因,應提供相關指南或文獻,并分析所檢測基因的靈敏度和特異性是否符合臨床需求。WCi上海啟微商務服務有限公司

        (三)非臨床資料WCi上海啟微商務服務有限公司

        1. 產品技術要求及檢驗報告WCi上海啟微商務服務有限公司

        注冊申請人應當在原材料質量和生產工藝穩定的前提下,根據產品研制、前期評價等結果,依據國家標準、行業標準及有關文獻資料,結合產品特性按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》2022年第8號)的要求編寫。該類產品作為第三類體外診斷試劑,應當以附錄形式明確主要原材料以及生產工藝要求。WCi上海啟微商務服務有限公司

        新冠病毒核酸檢測試劑已有國家標準品,技術要求中應體現國家標準品的相關要求,并使用國家標準品對三批產品進行檢驗。WCi上海啟微商務服務有限公司

        新冠病毒核酸檢測試劑的檢出限水平應符合國家相關指南文件規定,申報產品對國家靈敏度標準品的檢測結果應與聲稱的檢出限水平相當。WCi上海啟微商務服務有限公司

        如有適用的國家標準、行業標準,產品技術要求的相關要求應不低于相應的要求。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2. 分析性能研究WCi上海啟微商務服務有限公司

        注冊申請人應采用在符合質量管理體系的環境下生產的試劑盒進行所有分析性能研究,提交具體研究方法、試驗方案、試驗數據、統計分析等詳細資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

        如申報產品適用不同的機型,需要提交采用不同機型進行性能評估的資料。如申報產品包含不同的包裝規格,需要對各包裝規格進行分析或驗證。WCi上海啟微商務服務有限公司

        適用的不同樣本類型應分別進行分析性能研究。WCi上海啟微商務服務有限公司

        分析性能評估所用樣本的基本信息均需明確,例如樣本來源、樣本類型、采集和處理方式、稀釋方式、定值過程及數據等。研究中采用的新冠病毒陽性樣本,應采用科學合理的方法確定其陰陽性和濃度水平,提交具體的試驗資料。分析性能評估用樣本一般應為真實樣本,如涉及稀釋后檢測,應采用與適用樣本類型一致的陰性基質。不可采用質粒進行分析性能評估。對于各項性能中采用的樣本,在下述各項性能研究資料中分別提供樣本信息列表。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.1樣本穩定性WCi上海啟微商務服務有限公司

        考慮到病毒RNA極易被降解的特性,應對樣本穩定性進行詳細研究,包括采集后未經處理的樣本,加入不同裂解液/消化液的樣本,滅活處理后的樣本,研究內容包括冷藏保存時間,冷凍保存時間,凍融次數等。WCi上海啟微商務服務有限公司

        如產品適用拭子、痰液等不同的樣本類型,因其中干擾物質存在較大差異,可能對病毒RNA降解的影響不同,建議對每種樣本類型均進行穩定性研究。WCi上海啟微商務服務有限公司

        如核酸提取液可不立即進行檢測,還需對核酸提取液的保存條件和穩定性進行研究。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.2適用的樣本類型WCi上海啟微商務服務有限公司

        列明產品適用的樣本類型。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.3企業參考品驗證WCi上海啟微商務服務有限公司

        根據主要原材料研究資料中的企業參考品設置情況,采用三批產品對企業參考品進行檢驗并提供詳細的試驗數據。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.4精密度WCi上海啟微商務服務有限公司

        應對精密度指標,如標準差或變異系數等的評價標準做出合理要求。應考慮運行、時間、操作者、儀器、試劑批次和地點等影響精密度的條件,設計合理的精密度試驗方案進行評價。精密度評價試驗應包含核酸提取步驟。設定合理的精密度評價周期,例如為期至少20天的檢測。對檢測數據進行統計分析,獲得重復性、實驗室內精密度、實驗室間精密度、批間精密度等結果。WCi上海啟微商務服務有限公司

        采用臨床樣本進行精密度評價,應至少包含3個水平:陰性樣本、臨界陽性樣本、中/強陽性樣本,并根據產品特性設定適當的精密度要求,例如:WCi上海啟微商務服務有限公司

        陰性樣本:待測物濃度為零,即未感染新型冠狀病毒者的樣本,其檢測為陰性的比率應為100%n≥20)。WCi上海啟微商務服務有限公司

        臨界陽性樣本:待測物濃度略高于試劑盒的檢出限,陽性檢出率應≥95%n≥20)。WCi上海啟微商務服務有限公司

        /強陽性樣本:待測物濃度呈中度到強陽性,陽性檢出率為100%Ct值的CV≤5%n≥20)。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.5包容性WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.5.1病毒樣本的驗證WCi上海啟微商務服務有限公司

        驗證具有時間和區域特征性的至少20個不同來源的陽性樣本(臨床樣本或病毒培養物),應包括檢出限和重復性的驗證。樣本應覆蓋目前國內流行的變異株型別,并適當納入其他代表性的變異株。注意包容性研究樣本和檢出限研究樣本不能重復。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.5.2對公開數據庫中的毒株序列進行比對分析及樣本驗證WCi上海啟微商務服務有限公司

        按照變異株驗證相關要求進行評價。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.6檢出限WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.6.1檢出限的確定WCi上海啟微商務服務有限公司

        將不同來源的至少5個新冠病毒樣本梯度稀釋于與適用樣本一致的基質中,進行檢出限的確定。每個濃度梯度最少重復3次檢測,以100%可檢出的最低濃度水平作為估計檢出限,在此濃度附近制備若干梯度濃度樣本,每個濃度至少重復20次檢測,通過直接檢測或者Probit分析計算,將具有95%陽性檢出率的最低濃度水平作為確定的檢出限。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.6.2檢出限的驗證WCi上海啟微商務服務有限公司

        選擇另外5個不同來源的新冠病毒樣本在檢出限濃度水平進行驗證,應達到95%陽性檢出率。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.7分析特異性WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.7.1交叉反應WCi上海啟微商務服務有限公司

        需驗證相關病原體和多例人類基因組DNA(表1)的交叉反應。除SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒可采用假病毒外,各病原體均應采用臨床樣本或培養物進行驗證。建議在病毒和細菌感染的醫學相關水平進行交叉反應的驗證。通常,細菌感染的濃度水平為106CFU/mL或更高,病毒為105PFU/mL或更高,提供所有用于交叉反應驗證的病原體樣本的來源、陰陽性、種屬/型別和濃度確認等試驗資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

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        1 需進行交叉反應驗證的物質WCi上海啟微商務服務有限公司

        地方性人類冠狀病毒(HKU1,OC43,NL63229E)、SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒WCi上海啟微商務服務有限公司

        H1N1(新型甲型H1N1流感病毒(2009)、季節性H1N1流感病毒、H3N2、H5N1、H7N9,乙型流感Yamagata、Victoria,呼吸道合胞病毒A、B型,副流感病毒1、2、3型,鼻病毒A、B、C組,腺病毒1、2、3、4、5、7、55型,腸道病毒A、B、C、D組,人偏肺病毒、EB病毒、麻疹病毒、人巨細胞病毒、輪狀病毒、諾如病毒、腮腺炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒WCi上海啟微商務服務有限公司

        肺炎支原體、肺炎衣原體WCi上海啟微商務服務有限公司

        軍團菌、百日咳桿菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、肺炎克雷伯菌、結核分枝桿菌WCi上海啟微商務服務有限公司

        煙曲霉、白色念珠菌、光滑念珠菌、新生隱球菌等WCi上海啟微商務服務有限公司

        高濃度人類基因組DNAWCi上海啟微商務服務有限公司

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        2.7.2競爭性干擾WCi上海啟微商務服務有限公司

        申請人應充分考慮臨床上容易與新冠病毒合并感染的病原體,在高濃度的情況下對低濃度(例如檢出限濃度)新冠病毒核酸檢測的影響,進行競爭性干擾研究。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.7.3干擾試驗WCi上海啟微商務服務有限公司

        應根據所采集樣本類型,針對可能存在的內源/外源物質干擾情況進行驗證。建議申請人在每種干擾物質的潛在最大濃度(最差條件)條件下進行試驗,檢測包含臨界陽性水平在內的新冠病毒樣本。對結果進行合理的統計分析,對比添加干擾物質前后的 Ct 值差異。檢測的潛在干擾物包括樣本中的原有物質及在樣本采集和處理期間引入的物質。WCi上海啟微商務服務有限公司

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        2 用于干擾試驗的物質WCi上海啟微商務服務有限公司

        類別WCi上海啟微商務服務有限公司

        具體物質WCi上海啟微商務服務有限公司

        粘蛋白WCi上海啟微商務服務有限公司

        血液(人類)WCi上海啟微商務服務有限公司

        鼻腔噴霧劑或滴鼻劑WCi上海啟微商務服務有限公司

        苯福林、羥甲唑啉、氯化鈉(含防腐劑)WCi上海啟微商務服務有限公司

        鼻用皮膚類固醇WCi上海啟微商務服務有限公司

        倍氯美松、地塞米松、氟尼縮松、曲安奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松WCi上海啟微商務服務有限公司

        緩解咽部癥狀的藥物WCi上海啟微商務服務有限公司

        相關含片、噴劑等WCi上海啟微商務服務有限公司

        過敏性癥狀緩解藥物WCi上海啟微商務服務有限公司

        鹽酸組胺WCi上海啟微商務服務有限公司

        抗病毒藥物WCi上海啟微商務服務有限公司

        α-干擾素、扎那米韋、利巴韋林、奧司他韋、帕拉米韋、洛匹那韋、利托那韋、阿比多爾WCi上海啟微商務服務有限公司

        抗生素WCi上海啟微商務服務有限公司

        左氧氟沙星、阿奇霉素、頭孢曲松、美羅培南WCi上海啟微商務服務有限公司

        全身性抗菌藥物WCi上海啟微商務服務有限公司

        妥布霉素WCi上海啟微商務服務有限公司

        樣本采集和處理期間引入的物質WCi上海啟微商務服務有限公司

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        2.8核酸(RNA)提取/純化性能WCi上海啟微商務服務有限公司

        在進行核酸檢測之前,建議有核酸(RNA)提取/純化步驟。該步驟的目的除最大量分離出目的RNA外,還應有相應的純化作用,盡可能去除PCR抑制物。對配合使用的所有核酸提取試劑進行提取核酸純度、濃度、提取效率的研究,并與質量較好的核酸提取試劑進行平行比對。若產品適用兩種或以上核酸提取試劑,則每一種核酸提取試劑均需配合檢測試劑進行抗干擾、精密度和檢出限的驗證。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.9反應體系WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.9.1樣本采集和處理WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.9.1.1樣本采集方式的選擇WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.9.1.2樣本采集時間點的選擇:是否受病程、臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.9.1.3采樣拭子及樣本保存液的選擇:對拭子頭和拭子桿的材質要求。明確保存液或裂解液的成分、濃度、使用量的要求等。配套的不同保存液或裂解液需驗證檢出限和重復性。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.9.1.4樣本處理方式的選擇:研究產品適用的滅活方式,包括熱滅活和化學滅活,研究內容包括胍鹽的使用濃度及用量、樣本用量。如適用,對痰液消化方式及消化液進行研究。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.9.2核酸提取和反應體系WCi上海啟微商務服務有限公司

        研究確定最佳核酸提取和反應體系,包括核酸提取用的樣本體積、洗脫體積和PCR加樣體積、各種酶濃度、引物/探針濃度、dNTP濃度、陽離子濃度及反應各階段溫度、時間、循環數等。建議在保證核酸提取質量的情況下盡量擴大總反應體系和加樣量,以提高檢測靈敏度。WCi上海啟微商務服務有限公司

        反應體系研究應確保不同基因的檢測能力具有一致性,對于結果為單基因陽性時需要復測的試劑,需使用至少10例臨床樣本梯度稀釋,觀察各基因檢出情況是否存在顯著差異,避免過高的復測率。WCi上海啟微商務服務有限公司

        提交不同適用機型基線和閾值循環數的確定資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

        不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述,并提交驗證資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

        3. 穩定性研究WCi上海啟微商務服務有限公司

        申報試劑的穩定性主要包括實時穩定性(有效期)、開瓶穩定性及凍融次數限制等研究,申請人可根據實際需要選擇合理的穩定性研究方案。穩定性研究資料應包括具體的實施方案、詳細的研究數據以及統計分析結論。對于實時穩定性研究,應提供至少三批產品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

        4. 陽性判斷值研究WCi上海啟微商務服務有限公司

        陽性判斷值一般為申報產品檢測病毒核酸陽性的Ct值。陽性判斷值研究用樣本來源應具有多樣性和代表性,考慮不同時間、地域、不同的感染階段和生理狀態等因素,盡量納入較多弱陽性樣本。在條件允許的情況下,建議覆蓋目前的流行株進行陽性判斷值研究。采用ROC曲線分析建立每個檢測靶基因的陽性判斷值,然后確定產品的判讀規則(單基因陽性、雙基因陽性等)。對于結果為單基因陽性時需要復測的試劑,建議對陽性判斷值研究數據進行復測率的統計分析。如判定值存在灰區,應提供灰區的確認資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

        如果產品適用不同樣本類型,需要對各樣本類型進行陽性判斷值的驗證。WCi上海啟微商務服務有限公司

        提交陽性判斷值研究所用樣本的背景信息列表,至少包括性別、年齡、臨床診斷信息、樣本來源機構、檢測結果等信息。WCi上海啟微商務服務有限公司

        提供內標檢測結果范圍的確定方法和研究資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

        5. 其他資料WCi上海啟微商務服務有限公司

        5.1主要原材料研究資料WCi上海啟微商務服務有限公司

        該類產品的主要原材料包括引物、探針、酶、dNTP、核酸分離/純化組分(如有)、質控品、參考品等。應提供主要原材料的選擇與來源、制備過程、質量控制標準等相關研究資料、質控品的定值試驗資料等。如主要原材料為企業自制,應提供其詳細制備過程;如主要原材料源于外購,應提供資料包括:選擇該原材料的依據及對比篩選試驗資料、供貨方提供的質量標準、出廠檢驗報告,以及該原材料到貨后的質量檢驗資料。供應商應固定,不得隨意更換。WCi上海啟微商務服務有限公司

        5.1.1引物和探針:應詳述引物和探針的設計原則,提供引物、探針核酸序列、靶序列的基因位點及兩者的對應情況。建議每種病毒設計兩套或多套引物、探針以供篩選,通過序列比對和功能性試驗等方式,對病毒進行包容性和特異性(如交叉反應)的評價,其中序列比對包括與已公布新冠病毒序列的比對,及與易產生交叉反應的其他病原體的序列比對;功能性試驗包括對不同來源、不同滴度的新冠病毒核酸陽性樣本,和不同的近緣病原體的檢測。通過篩選確定最佳的引物和探針組合。引物、探針的質量標準應至少包括序列準確性、純度、濃度及功能性實驗等。WCi上海啟微商務服務有限公司

        5.1.2脫氧三磷酸核苷(dNTP):包括dATP、dGTP、dCTP、dTTP、dUTP,應提供對其純度、濃度、功能性等的詳細驗證資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

        5.1.3酶:需要的酶主要包括DNA聚合酶、逆轉錄酶、尿嘧啶DNA糖基化酶等,應分別對酶活性、功能性等進行評價和驗證。WCi上海啟微商務服務有限公司

        5.1.4質控品WCi上海啟微商務服務有限公司

        試劑盒一般包含陰性質控品和陽性質控品。陽性質控品應包含試劑盒檢測的靶序列,可采用假病毒制備,建議采用弱陽性濃度水平。質控品需參與樣本處理、核酸的平行提取和檢測的全過程,以對整個提取和PCR擴增過程、試劑/設備、交叉污染等環節進行合理質量控制。提交試劑盒質控品有關原料選擇、制備、定值過程、濃度范圍等試驗資料,對質控品的檢測結果Ct值范圍做出明確的要求。WCi上海啟微商務服務有限公司

        5.1.5內標WCi上海啟微商務服務有限公司

        內標,又稱內對照,可對管內抑制導致的假陰性結果進行質量控制,應與靶核酸一同提取及擴增。申請人需對內標的引物、探針設計和相關反應體系的濃度做精確驗證,既要保證內標熒光通道呈明顯的陽性曲線又要盡量降低對靶基因檢測造成的抑制。明確內標的檢測結果Ct值范圍。建議科學設置內標,對待測樣本的取樣質量、試劑的反應體系進行監控。WCi上海啟微商務服務有限公司

        5.1.6企業參考品WCi上海啟微商務服務有限公司

        該類產品的企業參考品一般包括陽性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復性參考品。應根據產品性能驗證的實際需要設置企業參考品。WCi上海啟微商務服務有限公司

        應提交企業參考品的原料來源、選擇、制備、陰陽性及濃度確認方法或試劑等相關驗證資料。企業參考品應采用臨床樣本,或者使用病毒培養物加入陰性基質。企業參考品的設置建議如下: WCi上海啟微商務服務有限公司

        陽性參考品:應著重考慮不同來源的病毒樣本和滴度要求,應至少選取不同來源的5個病毒樣本。WCi上海啟微商務服務有限公司

        陰性參考品:主要涉及對交叉反應的驗證情況,建議包括冠狀病毒(HKU1、OC43、NL63、229E)、SARS冠狀病毒(可采用假病毒)、MERS冠狀病毒(可采用假病毒)、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。WCi上海啟微商務服務有限公司

        檢出限參考品:可采用95%陽性檢出水平或略高于檢出限的水平,如100%陽性檢出水平。WCi上海啟微商務服務有限公司

        重復性參考品:建議包括高、低兩個濃度的樣本,其中一個濃度應為檢出限附近的濃度。WCi上海啟微商務服務有限公司

        5.2生產工藝研究資料WCi上海啟微商務服務有限公司

        介紹產品主要生產工藝,可用流程圖結合文字的方式表述。提交主要生產工藝的確定及優化研究資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

        (四)臨床評價資料WCi上海啟微商務服務有限公司

        該類試劑應通過臨床試驗路徑進行臨床評價。臨床試驗應滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》(國家藥品監督管理局通告2021年第72號)的要求,如相關法規、文件有更新,臨床試驗應符合更新后的要求。下面僅說明該類試劑臨床試驗中應關注的重點問題。WCi上海啟微商務服務有限公司

        該類試劑臨床試驗應按要求在三家以上臨床試驗機構進行,開展臨床試驗的機構應按要求經國家藥品監督管理局醫療器械臨床試驗機構備案系統備案。WCi上海啟微商務服務有限公司

        1. 試驗設計WCi上海啟微商務服務有限公司

        采用試驗體外診斷試劑與已上市同類產品進行比較研究,從而對產品臨床性能進行確認。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2. 受試者選擇WCi上海啟微商務服務有限公司

        臨床試驗的入組人群應為產品的預期適用人群,該產品的適用人群包括:有新冠感染相關癥狀的就診患者及重癥高風險住院患者,以及根據國家衛生健康委員會相關規定需進行新冠病毒核酸檢測的其他人群。臨床試驗入組人群應能代表適用人群的各種情形,如:最終確診感染病例應包括不同病毒載量(根據對比試劑核酸檢測結果確定)的病例,最終非新冠感染病例應適當納入有相似癥狀的其他呼吸道病原體感染病例。國家衛生健康委員會發布了新型冠狀病毒感染診療方案、《新型冠狀病毒感染“乙類乙管”檢測方案》和其他相關文件,申請人在進行臨床試驗時應考慮現行方案對檢測對象的規定,按照規定入組病例進行臨床試驗。WCi上海啟微商務服務有限公司

        3. 臨床試驗樣本要求WCi上海啟微商務服務有限公司

        試驗體外診斷試劑可同時適用于上呼吸道樣本和下呼吸道樣本,也可僅適用于上呼吸道樣本。建議按照《新冠病毒樣本采集和檢測技術指南》進行樣本采集。WCi上海啟微商務服務有限公司

        應采用臨床原始樣本進行臨床試驗。臨床試驗所用樣本類型、樣本采集、樣本處理、樣本穩定性、核酸提取純化及結果判讀等應分別滿足試驗體外診斷試劑與對比試劑產品說明書的要求,并在臨床試驗小結和報告中明確上述內容。臨床試驗前應對上述內容進行充分的性能評估。WCi上海啟微商務服務有限公司

        4. 臨床試驗樣本量WCi上海啟微商務服務有限公司

        應基于與對比試劑的比較研究估算臨床試驗樣本量。根據已有研究數據進行初步估算,建議對比試劑(核酸檢測試劑)檢測陽性樣本不少于200例,陰性樣本不少于300例。如涉及多種樣本類型,每種樣本類型的陽性和陰性樣本例數建議均不少于70例。WCi上海啟微商務服務有限公司

        應包括至少50例由對比試劑任一基因確定為弱陽性的樣本(一般將任一基因的Ct值小于cutoff35Ct值的樣本定義為弱陽性樣本),如涉及多種樣本類型,弱陽性樣本應覆蓋每種樣本類型。WCi上海啟微商務服務有限公司

        5. 對比方法WCi上海啟微商務服務有限公司

        應選擇質量較好的已上市同類產品作為對比試劑。WCi上海啟微商務服務有限公司

        試驗體外診斷試劑與對比試劑應針對同一份樣本或同步采集的相同樣本類型的樣本(采樣順序應隨機)進行檢測。若尚無相同樣本類型的核酸檢測試劑批準上市,也可選擇同源的、可比的樣本,進行對比試劑的檢測。申請人應對試驗體外診斷試劑與對比試劑的可比性進行充分的論證。對于新的樣本類型,申請人還應對新樣本類型的適用性及其與對比試劑檢測時所用同源樣本類型的可比性進行充分論證。WCi上海啟微商務服務有限公司

        6. 統計分析WCi上海啟微商務服務有限公司

        6.1描述性統計分析WCi上海啟微商務服務有限公司

        應對入組人群進行人口學分析,包括年齡、性別和臨床診斷背景信息等。WCi上海啟微商務服務有限公司

        6.2與對比試劑的總體一致性統計分析WCi上海啟微商務服務有限公司

        統計分析一般以2×2表的形式對結果進行總結,并據此計算陰性符合率、陽性符合率、總符合率及其95%置信區間。WCi上海啟微商務服務有限公司

        7. 其他WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.1如試驗體外診斷試劑同時適用于快檢機型和常規機型,且經臨床前驗證試驗體外診斷試劑在快檢機型與常規機型上的檢測性能沒有顯著差異,但在樣本提取純化或反應體系等方面存在明顯差異,導致檢測時間上存在明顯差異的,建議以代表性快檢機型為主機型進行臨床試驗,同時進行一定數量的代表性快檢機型與代表性常規機型之間的比較研究。WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.2如試驗體外診斷試劑為包括新冠項目的多項聯檢試劑,應考慮聯檢的臨床意義,確認多項聯檢試劑具有相同的適用人群,采用相同的樣本類型。多項聯檢時,每個項目的檢測均應滿足相應指導原則的要求。每個項目均應按照試驗體外診斷試劑和對比試劑產品說明書的要求進行臨床試驗,如:樣本采集、保存液/采樣液/處理液和核酸提取純化試劑等的要求。WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.3如試驗體外診斷試劑包括不同樣本類型,針對每種樣本類型,可參考6.2 的相關內容,分別進行統計分析。針對總體統計分析及樣本類型的分層統計分析,臨床試驗結果均應滿足臨床使用需求。WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.4針對不一致結果,應結合患者的流行病學背景、臨床癥狀和疾病轉歸等信息進行充分的分析。WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.5此外,還應關注并計算試驗體外診斷試劑的復測率。申請人應結合臨床使用需求,嚴格控制復測率。WCi上海啟微商務服務有限公司

        8. 境外臨床試驗數據的認可WCi上海啟微商務服務有限公司

        境外臨床試驗數據應符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗數據的注冊審查指導原則》的相關要求。提交完整的臨床試驗方案、報告和倫理審查意見,以及該數據適用于中國患者人群的論證資料、境內外臨床試驗質量管理差異的對比資料和臨床試驗質量管理差異對于臨床試驗結果影響的論證資料。WCi上海啟微商務服務有限公司

        注冊申請人應根據上述臨床試驗技術審評要求,論證境外臨床試驗數據的充分性。WCi上海啟微商務服務有限公司

        9. 臨床評價資料的形式要求WCi上海啟微商務服務有限公司

        申請人應按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》、《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》及《體外診斷試劑臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則》等法規文件要求提交臨床評價綜述、各機構倫理審查意見、臨床試驗方案、臨床試驗小結、臨床試驗報告及臨床試驗數據庫等。WCi上海啟微商務服務有限公司

        臨床試驗數據表作為臨床試驗小結的附件提交。數據表應包括唯一可追溯的樣本編號、年齡、性別、樣本類型、受試者臨床診斷背景信息、新型冠狀病毒感染的診斷結果、試驗體外診斷試劑的檢測結果和對比試劑的檢測結果(如:各基因和內標的Ct值)等。具體內容詳見附表。WCi上海啟微商務服務有限公司

        其中,受試者臨床診斷背景信息應盡量收集各病例的流行病學史,臨床表現如體征、癥狀,實驗室檢查包括一般檢查和病原學與血清學檢查,特別是臨床診療過程中新冠病毒核酸的檢測時間和結果等。應在各臨床試驗機構隨機選擇至少50個樣本(包括強陽、中陽和所有弱陽性樣本),提交試驗體外診斷試劑與對比試劑的檢測圖譜。WCi上海啟微商務服務有限公司

        (五)產品說明書和標簽樣稿WCi上海啟微商務服務有限公司

        產品說明書格式應滿足《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求。產品說明書中技術內容應與注冊申報資料中的相關研究結果保持一致,如某些內容引用自參考文獻,應以規范格式進行標注,并單獨列明文獻的相關信息。新冠病毒核酸檢測試劑說明書編寫應重點關注以下內容。WCi上海啟微商務服務有限公司

        1.【預期用途】WCi上海啟微商務服務有限公司

        本試劑盒用于體外定性檢測具有新型冠狀病毒感染相關癥狀人群、其他需要進行新型冠狀病毒感染診斷或鑒別診斷者的xx樣本中,新型冠狀病毒(2019-nCoVxx基因。WCi上海啟微商務服務有限公司

        本試劑盒檢測結果應結合流行病學史、臨床表現、其他實驗室檢查等進行綜合分析,作出診斷。WCi上海啟微商務服務有限公司

        該產品在使用上應當遵守新型冠狀病毒感染診療方案等文件的相關要求。WCi上海啟微商務服務有限公司

        開展新型冠狀病毒核酸檢測,應符合新冠病毒樣本采集和檢測技術相關指南的要求,做好生物安全工作。WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.【檢驗原理】WCi上海啟微商務服務有限公司

        簡述產品的核酸提取和RT-PCR原理。明確內標基因名稱及其作用。如采用了防污染措施,進行簡要描述。WCi上海啟微商務服務有限公司

        3.【主要組成成分】WCi上海啟微商務服務有限公司

        明確試劑盒中各組分及具體成分。明確需要但未提供的材料,例如核酸提取試劑,病毒保存液,痰液消化液等的產品名稱,生產廠家,貨號及注冊證號、備案號等信息。WCi上海啟微商務服務有限公司

        4.【樣本要求】WCi上海啟微商務服務有限公司

        需詳細描述樣本采集和處理方式,包括采樣步驟,適用的拭子材質,保存液、消化液的使用體積,滅活方式等。描述樣本及核酸提取液的保存穩定性。WCi上海啟微商務服務有限公司

        5.【檢驗方法】WCi上海啟微商務服務有限公司

        明確核酸提取用的樣本體積、洗脫體積和PCR加樣體積,陰、陽性質控品與待測樣本同步進行核酸提取操作。明確各適用機型的反應參數設置。明確質控品和內標的檢測結果Ct值范圍,作為實驗有效性的標準。WCi上海啟微商務服務有限公司

        6.【檢驗結果的解釋】WCi上海啟微商務服務有限公司

        通過擴增曲線和Ct值進行結果陰陽性的判斷,列明結果陰性、陽性、復測、無效等所有情形。WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.【檢驗方法的局限性】WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考,對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.2有關假陽性結果的可能性分析WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.2.1 如果樣本在運輸、處理過程中發生交叉污染,則可能導致假陽性結果;WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.2.2 實驗環境有PCR產物等氣溶膠污染,則可能導致假陽性結果;WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.2.3 實驗過程中使用的耗材、設備等受污染,則可能導致假陽性結果。WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.3有關假陰性結果的可能性分析WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.3.1不合理的樣本采集、轉運、儲存及處理、樣本中病原體含量過低均有可能導致假陰性結果;WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.3.2該病原體待測靶序列的變異或其他原因導致的序列改變可能會導致假陰性結果;WCi上海啟微商務服務有限公司

        7.3.3 未經驗證的其他干擾或PCR抑制因子等可能會導致假陰性結果。WCi上海啟微商務服務有限公司

        8.【產品性能指標】WCi上海啟微商務服務有限公司

        簡述以下性能指標:WCi上海啟微商務服務有限公司

        8.1國家標準品和企業參考品的符合率。WCi上海啟微商務服務有限公司

        8.2檢出限:簡要介紹評價方法、所用樣本情況以及評價結果。WCi上海啟微商務服務有限公司

        8.3對包容性的研究情況進行總結。描述新冠病毒變異株對產品檢測結果的影響,例如影響產品的檢出限或者導致單基因檢測陽性等。WCi上海啟微商務服務有限公司

        8.4對精密度的研究情況進行總結。WCi上海啟微商務服務有限公司

        8.5分析特異性WCi上海啟微商務服務有限公司

        8.5.1交叉反應:詳述交叉反應驗證的病原體種類,及有/無交叉反應的濃度水平。WCi上海啟微商務服務有限公司

        8.5.2干擾試驗:說明驗證的干擾物質種類及有/無干擾反應的濃度水平。WCi上海啟微商務服務有限公司

        8.6臨床試驗:簡要介紹試驗方法、受試者及樣本、試驗結果和結論等。WCi上海啟微商務服務有限公司

        9.【注意事項】WCi上海啟微商務服務有限公司

        9.1臨床實驗室應嚴格按照《醫療機構臨床基因擴增實驗室管理辦法》等有關分子生物學實驗室要求及《醫療機構新型冠狀病毒核酸檢測工作手冊》(試行第二版)執行。WCi上海啟微商務服務有限公司

        9.2試劑保存運輸及使用過程中多種因素可能導致性能變化,如保存運輸不當、樣本采集、樣本處理及檢測過程操作不規范等,請嚴格按照說明書操作。因拭子等樣本采集過程及病毒感染過程本身的特點,可能存在采集到的樣本量不足等原因帶來的假陰性結果,應結合臨床其他診療信息綜合判斷,必要時復測。WCi上海啟微商務服務有限公司

        9.3生物安全防護相關內容WCi上海啟微商務服務有限公司

        9.4避免實驗室污染的措施WCi上海啟微商務服務有限公司

        三、參考文獻WCi上海啟微商務服務有限公司

        1.《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》(國家市場監督管理總局令第48號)[Z].WCi上海啟微商務服務有限公司

        2.《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(國家藥品監督管理局公告2021年第122號)[Z].WCi上海啟微商務服務有限公司

        3. 中華人民共和國衛生健康委員會. 新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)[Z]. 2023-01-06.WCi上海啟微商務服務有限公司

        4.中華人民共和國衛生健康委員會.新型冠狀病毒感染乙類乙管檢測方案 [Z].2022-12-27.WCi上海啟微商務服務有限公司

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