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        《北京市醫療器械無菌試驗 檢查要點指南(2023版)》修訂說明

        時間:2023-08-29  來源:  作者:

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        為了貫徹落實《醫療器械生產質量管理規范》及相關配套文件要求,加強北京市醫療器械生產科學監管,指導和規范北京市醫療器械生產企業監督檢查工作,幫助檢查人員增強對醫療器械無菌試驗的認識,明確對企業醫療器械無菌試驗的基本要求,北京市藥監局結合相關法規及標準變化情況,以及北京市監管工作實際,組織對《醫療器械無菌試驗檢查要點指南》(2010版)進行了修訂。32z上海啟微商務服務有限公司

        一、修訂背景32z上海啟微商務服務有限公司

        醫療器械無菌檢驗主要依據為《中華人民共和國藥典》(以下簡稱藥典),藥典現行有效版本為2020版,其中無菌檢驗相關內容較2010版有較大差異,為與藥典內容保持一致,同時參照相關管理規范和國行標的要求,修訂原有文件。32z上海啟微商務服務有限公司

        二、修訂思路32z上海啟微商務服務有限公司

         結合相關法規、標準要求的變化,以及北京市醫療器械無菌試驗監管實際,對原指南有關內容進一步修改完善,有效落實醫療器械法規、標準要求,對北京市醫療器械無菌試驗相關監管工作進行科學指導,全力提升科學監管工作水平。32z上海啟微商務服務有限公司

        三、主要修訂內容32z上海啟微商務服務有限公司

        此次修訂,主要對以下內容進行了修改和完善:32z上海啟微商務服務有限公司

        (一)無菌檢查有關要求32z上海啟微商務服務有限公司

        根據相關標準,將無菌檢查環境潔凈度要求由“10000級下的局部潔凈度100級的單向流空氣區域”修改為“隔離器系統或B級背景下的A級單向流潔凈區域”;陽性對照管培養時間由“48~72小時”修改為“不超過5天”。32z上海啟微商務服務有限公司

        (二)涉及培養基有關要求32z上海啟微商務服務有限公司

        根據相關標準要求,針對培養基的種類、保存期、培養基制備及適用性檢查要求進行了修訂。如對培養基種類由“改良馬丁培養基”修改為“胰酪大豆胨液體培養基”;對制備好的培養基增加了需進行保存期驗證的要求;刪除了改良馬丁培養基、營養肉湯培養基、營養瓊脂培養基的配制方法,增加了胰酪大豆胨液體培養基、胰酪大豆胨液體瓊脂培養基、沙氏葡萄液體培養基和沙氏葡萄糖瓊脂培養基等的配制方法;硫乙醇酸鹽流體培養基的接菌種類由“金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌和生孢梭菌”修改為“金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和生孢梭菌”;胰酪大豆胨液體培養基(替代“改良馬丁培養基”)的接菌種類由“白色念珠菌和黑曲霉”修改為“枯草芽孢桿菌、白色念珠菌和黑曲霉”等等。32z上海啟微商務服務有限公司

        (三)無菌試驗培養及觀察32z上海啟微商務服務有限公司

        試驗觀察要求由“逐日觀察”修改為“定期觀察”;對培養基出現渾濁后的后續轉種要求做了修改;對培養基制備記錄增加了需記錄滅菌后培養pH值的要求;無菌試驗原始記錄中增加了需記錄所使用培養基批號的要求等。32z上海啟微商務服務有限公司

        (四)方法適用性試驗32z上海啟微商務服務有限公司

        硫乙醇酸鹽流體培養基的接菌種類由“金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌和生孢梭菌”修改為“金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和生孢梭菌”;胰酪大豆胨液體培養基(替代“改良馬丁培養基”)的接菌種類由“白色念珠菌和黑曲霉”修改為“枯草芽孢桿菌、白色念珠菌和黑曲霉”。32z上海啟微商務服務有限公司

        (五)供試品相關要求32z上海啟微商務服務有限公司

        供試品數量由“應滿足同一批號3~11個單位供試品”修改為“應滿足標準中對于檢驗樣品數量的要求”,以滿足國標修訂的要求;檢驗量的定義由“一次試驗所用的供試品總量g/mL”修改為“供試品每個最小包裝接種至每份培養基的最小量”;按照2020版藥典重新修訂了“表1批出廠產品最少量檢驗數量”、“表2上市抽驗樣品的最少檢驗數量”和“3試品的最少檢驗量”的內容。32z上海啟微商務服務有限公司

        (六)名詞解釋32z上海啟微商務服務有限公司

        根據最新管理規范和國標要求,對常見的名詞解釋內容進行了修訂,并對正文中涉及到的關鍵術語增加了相應名詞解釋。32z上海啟微商務服務有限公司

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        北京市醫療器械無菌試驗檢查32z上海啟微商務服務有限公司

        要點指南(2023版)32z上海啟微商務服務有限公司

        (征求意見稿)32z上海啟微商務服務有限公司

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        無菌檢驗是無菌醫療器械產品生產控制過程中的一項重要內容。其檢驗方法、檢驗結果判定及檢驗人員業務能力等因素直接影響產品的質量和安全。作為無菌醫療器械生產企業,其無菌檢驗工作應由本企業獨立完成。32z上海啟微商務服務有限公司

        本指南旨在幫助北京市醫療器械生產監管人員增強對無菌檢驗相關知識的認識,指導和規范全市醫療器械生產監管人員對醫療器械生產企業無菌檢驗過程控制水平的監督檢查工作,同時,為醫療器械生產企業(以下簡稱生產企業)在無菌檢驗的過程管理要求提供參考和依據。32z上海啟微商務服務有限公司

        本指南中引用的國家相關法規、規章、標準、檢查指南等版本發生變化時,要以執行的最新版為準。必要時,北京市藥品監督管理局應重新研究修訂,以確保本指南持續符合要求。32z上海啟微商務服務有限公司

        一、適用范圍32z上海啟微商務服務有限公司

        本檢查指南可作為北京市藥品監督管理局組織、實施醫療器械注冊質量管理體系現場核查、《醫療器械生產許可證》現場核查、醫療器械生產監督檢查等涉及無菌檢驗檢查的參考資料。32z上海啟微商務服務有限公司

        二、檢查內容32z上海啟微商務服務有限公司

        檢查人員應在充分了解生產企業無菌檢驗活動的情況下,對其無菌檢驗過程的控制水平進行客觀的檢查和評價。32z上海啟微商務服務有限公司

        一般情況下,檢查人員可按照以下順序開展檢查工作,并適時做好相關記錄:32z上海啟微商務服務有限公司

        1.了解產品特性及生產企業選擇的無菌檢驗方法。常見的產品無菌檢查法包括直接接種法和薄膜過濾法。當建立產品的無菌檢查方法時,生產企業應進行方法適用性試驗,以證明所采用的方法能夠給出正確的結果。若檢驗程序或產品發生變化可能影響檢驗結果時,應重新進行方法適用性試驗。方法適用性試驗應按供試品無菌檢查的規定及有關要求進行操作,若需使用表面活性劑、滅活劑、中和劑等試劑,應證明其有效性和對微生物無毒性。應對藥典規定的每一試驗菌應逐一進行方法確認。方法適用性試驗也可與供試品的無菌檢查同時進行。32z上海啟微商務服務有限公司

        2.了解檢驗人員的專業背景、培訓情況及工作經歷?赏ㄟ^查看學歷證書、培訓證書或當面詢問檢驗人員的方式,檢查無菌檢驗人員是否具備微生物專業知識,并經過無菌技術的培訓。32z上海啟微商務服務有限公司

        3.現場察看無菌實驗室。無菌檢查應在隔離器系統或B級背景下的A 級單向流潔凈區域中進行,A級和B級區域的空氣供給應通過終端高效空氣過濾器(HEP A)。其全過程必須嚴格遵守無菌操作,防止微生物污染。單向流空氣區、工作臺面及環境應定期監測。32z上海啟微商務服務有限公司

        4.現場察看無菌試驗所需的設備和器具。其中,主要設備包括:恒溫培養箱(真菌、細菌)和(或)恒溫水浴箱、壓力蒸汽滅菌器和(或)電熱干燥箱、電子天平、光學顯微鏡、集菌儀、過濾裝置(無油真空泵、濾杯、濾頭、濾瓶、微孔濾膜、夾子)等;從試驗安全性考慮,建議陽性對照試驗使用生物安全柜。32z上海啟微商務服務有限公司

        主要器具有:試管及試管架、酒精燈、75%乙醇棉、滅菌刻度吸管(1mL)、滅菌平皿(9cm)、錐形瓶、三角燒瓶、滅菌剪刀、鑷子等。32z上海啟微商務服務有限公司

        生產企業應采用可靠方法對與供試液接觸的所有器具滅菌,通常置壓力蒸汽滅菌器內121℃、30分鐘,或置電熱干燥箱內160℃、2小時。器具滅菌后必須做好標識,標明滅菌的時間和使用有效期。器皿在滅菌后,最多1周即用完。32z上海啟微商務服務有限公司

        5.對照生產企業有關無菌試驗的管理制度、操作規程等相關技術文件,要求檢驗人員當場操作或口述無菌檢驗的過程。32z上海啟微商務服務有限公司

        1)培養基制備32z上海啟微商務服務有限公司

        生產企業可按藥典中的處方制備培養基,亦可使用按該處方生產的符合規定的脫水培養基。配制后應采用驗證合格的滅菌程序滅菌。制備好的培養基應保存在225、避光的環境,并在經驗證的保存期內使用。32z上海啟微商務服務有限公司

        生產企業也可以使用商品化的預制培養基,應在規定的有效期內使用。32z上海啟微商務服務有限公司

        無菌檢查用的硫乙醇酸鹽流體培養基及胰酪大豆胨液體培養基等應符合培養基的無菌性檢查及靈敏度檢查的要求。檢查可在供試品的無菌檢查前或與供試品的無菌檢查同時進行。32z上海啟微商務服務有限公司

        2)供試品的無菌檢查32z上海啟微商務服務有限公司

        無菌檢查法包括薄膜過濾法和直接接種法。只要供試品性狀允許,應采用薄膜過濾法。供試品無菌檢查所采用的檢查方法和檢驗條件應與方法適用性試驗確認的方法相同。32z上海啟微商務服務有限公司

        無菌操作時,如果供試品容器內有一定的真空度,可用適宜的無菌器材(如帶有除菌過濾器的針頭)向容器內導入無菌空氣,再按無菌操作啟開容器取出內容物。32z上海啟微商務服務有限公司

        3)培養及觀察32z上海啟微商務服務有限公司

        含培養基的容器按規定的溫度培養14天。培養期間應定期觀察并記錄是否有菌生長。如在加入供試品后、或在培養過程中,培養基出現渾濁,培養14天后,不能從外觀上判斷有無微生物生長,可取該培養液不少于1mL轉種至同種新鮮培養基中,將原始培養物和新接種的培養物繼續培養不少于4天,觀察接種的同種新鮮培養基是否再出現渾濁;或取培養液涂片,染色,鏡檢,判斷是否有菌。32z上海啟微商務服務有限公司

        4)結果判斷32z上海啟微商務服務有限公司

        生產企業應按照如下標準進行判斷:32z上海啟微商務服務有限公司

        若供試品管均澄清,或雖顯渾濁但經確證無菌生長,判供試品符合規定;若供試品管中任何一管顯渾濁并確證有菌生長,判供試品不符合規定,除非能充分證明試驗結果無效,即生長的微生物非供試品所含。陽性對照管應生長良好,陰性對照管不得有菌生長,否則試驗無效。32z上海啟微商務服務有限公司

        當符合下列至少一個條件時,方可判試驗結果無效:無菌檢查試驗所用的設備及環境的微生物監控結果不符合無菌檢查法的要求;回顧無菌試驗過程,發現有可能引起微生物污染的因素;供試品管中生長的微生物經鑒定后,確證是因無菌試驗中所使用的物品和(或)無菌操作技術不當引起的。32z上海啟微商務服務有限公司

        試驗若經確認無效,應重試。重試時,重新取同量供試品,依法重試,若無菌生長,判供試品符合規定;若有菌生長,判供試品不符合規定。32z上海啟微商務服務有限公司

        6.查閱試驗記錄。完整的試驗記錄應明確包含下列幾類信息: 32z上海啟微商務服務有限公司

        1)樣品記錄,至少應包括:取樣日期、樣品名稱、樣品規格、樣品批號、取樣地點、取樣方式、取樣人、原始試驗記錄序號。32z上海啟微商務服務有限公司

        2)滅菌物品制備記錄32z上海啟微商務服務有限公司

        培養基:培養基名稱、培養基批號、各組分的稱取量(g)、蒸餾水用量(mL)、培養基分裝數量、滅菌日期、滅菌的實際溫度和時間、滅菌后pH值(冷卻至25℃測定,不得超過規定值的±0.2)、制備人、培養基存放地點和有效期等。32z上海啟微商務服務有限公司

        器具:器具名稱、器具數量、滅菌日期、滅菌的實際溫度和時間、制備人、器具存放地點、有效期等。32z上海啟微商務服務有限公司

        3)原始試驗記錄,至少應包括:記錄名稱、記錄序號、樣品名稱、樣品規格、樣品批號、滅菌批號、樣品數量、取樣日期、檢驗日期、檢驗依據、主要試驗設備及器具、使用的培養基批號、試驗方法、試驗環境條件、試驗結果(定期觀察的結果)、試驗結論、檢測人、復核人等。32z上海啟微商務服務有限公司

        4)廢棄物處理記錄,至少應包括:廢棄物形態(固體、液體)、廢棄物數量、滅菌時間和溫度、經辦人、處理日期等。32z上海啟微商務服務有限公司

        三、其它應注意的問題32z上海啟微商務服務有限公司

        1.生產企業應確保樣品具有代表性:試驗樣品應從常規產品中能夠代表加工過程和條件的批中選擇。選擇樣品是隨機的。試驗樣品的選擇和試驗前預處理方式應明確,以免對樣品上所含的微生物的數量和種類造成污染和改變。試驗樣品可以選擇制造過程中的不合格產品,它們應該代表這個生產批的加工程序和條件。用于試驗的不合格產品應不會影響無菌測試的有效性。32z上海啟微商務服務有限公司

        2.生產企業對于供試品的選取、轉移過程要采取防止污染措施,確保試驗結果的可靠性。選取制作供試品的試驗樣品時,樣品包裝須完好無損,尤其是只有一層包裝的樣品。進入無菌檢驗室的樣品若有兩層(或兩層以上)包裝的,需將外包裝在傳遞窗(或緩沖間)拆除后,傳入實驗室。32z上海啟微商務服務有限公司

        3.無菌檢驗中接觸供試品的試驗用具溫度不能過高,以防供試品上可能存在的微生物因溫度過高被滅活。對不同種類和不同批次的產品,在拆包裝及夾取樣品時,應更換試驗用具(如:剪刀、鑷子)。32z上海啟微商務服務有限公司

        4.進入無菌操作室的所有培養基、供試品等的外表都應采用適用的方法進行消毒處理(如:紫外燈照射不少于30分鐘;適用時,對供試品外包裝表面用適宜的消毒液進行徹底消毒等),以避免將外包裝污染的微生物帶入無菌檢驗室。出具試驗結果后,所有培養物須經121高壓滅菌30分鐘的處理。32z上海啟微商務服務有限公司

        5.由于無菌檢驗時間跨度較長,因此記錄應能夠完整體現試驗的全過程,對于在試驗過程中出現的各種情況,均應在記錄中客觀反映。32z上海啟微商務服務有限公司

        6. 在進行無菌檢驗時,還應考慮消除產生假陰性的因素。產生假陰性的因素以及相應的消除措施包括:培養條件不能支持微生物的生長,應按照藥典要去進行培養基適用性檢查;產品中含有某種抑菌成分會導致微生物生長微弱、緩慢或不生長,可采用增加沖洗量、增加培養基用量、使用中和劑或滅活劑等方式消除抑菌物質的影響;產品滅菌后未進行充分的解析(如采用環氧乙烷滅菌)導致微生物被殺死,應確定滅菌后產品的解析時間、儲存條件及儲存時間。32z上海啟微商務服務有限公司


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        參考資料一:32z上海啟微商務服務有限公司

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        常見的名詞解釋32z上海啟微商務服務有限公司

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        1.滅菌:經確認的使產品無存活微生物的過程。目前國際上規定,滅菌過程必須使物品污染微生物存活概率減少到10-6及以下。32z上海啟微商務服務有限公司

        2.微生物:在顯微鏡下才能看到的微小實體,包括細菌、真菌、原生動物和病毒。32z上海啟微商務服務有限公司

        3.無菌技術:是指在微生物試驗工作中,控制或防止各類微生物的污染及其干擾的一系列操作方法和有關措施,其中包括無菌環境設施、無菌試驗器材以及無菌操作。32z上海啟微商務服務有限公司

        4.無菌操作:是指在無菌環境條件下,在對無菌制品或無菌器械進行檢驗的過程中,能防止微生物污染與干擾的一種常規操作方法。32z上海啟微商務服務有限公司

        5.培養條件:促進微生物復蘇、生長和(或)繁殖所采用的生長培養基和培養方法的組合,培養方法可包括溫度、時間和其他規定用于培養的條件。32z上海啟微商務服務有限公司

        6.需氧微生物:需要氧氣進行代謝的微生物。32z上海啟微商務服務有限公司

        7.厭氧微生物:不需要氧氣進行代謝的微生物。32z上海啟微商務服務有限公司

        8.抑細菌/抑霉菌試驗:用選定的微生物來演示某些物質的存在能夠抑制這些微生物的繁殖。32z上海啟微商務服務有限公司

        9.促生長試驗:為了證明一種培養基能夠支持微生物繁殖而進行的技術操作。32z上海啟微商務服務有限公司

        10.假陰性:實際陽性的無菌試驗結果被變成了陰性。32z上海啟微商務服務有限公司

        11.假陽性:實際陰性的無菌試驗結果被變成了陽性。32z上海啟微商務服務有限公司

        12.生物指示物:對規定的滅菌過程有特定的抗力,含有活微生物的測試系統。32z上海啟微商務服務有限公司

        13.化學指示物:根據暴露于某一滅菌過程所產生的化學或物理變化,顯現一個或多個預定過程變量變化的測試系統。32z上海啟微商務服務有限公司

        14.無菌保證水平(SAL):滅菌后產品上存在單個活微生物的概率。32z上海啟微商務服務有限公司

        15.表面活性劑:改變溶液表面能(表面張力)的成分。32z上海啟微商務服務有限公司

        16.中和劑:有抑菌成分中和能力的化學有效成分。32z上海啟微商務服務有限公司

        17.滅活劑:對抑菌成分有滅活能力的化學有效成分。32z上海啟微商務服務有限公司

        18.潔凈區:需要對環境中塵粒及微生物數量進行控制的房間(區域),其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區域內污染物的引入、產生和滯留。32z上海啟微商務服務有限公司

        19. A級潔凈區:高風險操作區,如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域,應當用單向流操作臺(罩)維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風,風速為0.36-0.54m/s(指導值)。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內,可使用較低的風速。B級潔凈區:指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。32z上海啟微商務服務有限公司

        各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表:32z上海啟微商務服務有限公司

        潔凈度級別32z上海啟微商務服務有限公司

        懸浮粒子最大允許數/立方米32z上海啟微商務服務有限公司

        靜態32z上海啟微商務服務有限公司

        動態32z上海啟微商務服務有限公司

        0.5μm32z上海啟微商務服務有限公司

        5.0μm32z上海啟微商務服務有限公司

        0.5μm32z上海啟微商務服務有限公司

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        參考資料二:32z上海啟微商務服務有限公司

        供試品數量的選擇32z上海啟微商務服務有限公司

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        檢驗數量是指一次試驗所用供試品最小包裝容器的數量,成品每亞批均應進行無菌檢查。除另有規定外,出廠產品按中國藥典2020版四部通則1101中表1規定,上市產品監督檢驗按表2規定。表1、表2中最少檢驗數量不包括陽性對照試驗的供試品用量。執行GB/T 14233.2的供試品數量應滿足標準中對于檢驗樣品數量的要求。32z上海啟微商務服務有限公司

        檢驗量是指供試品每個最小包裝接種至每份培養基的最小量。除另有規定外,每份培養基接種的供試品量按中國藥典2020版四部通則1101中表3規定。若每支(瓶)供試品的裝量按規定足夠接種兩份培養基,則應分別接種硫乙醇酸鹽流體培養基和胰酪大豆胨液體培養基。采用薄膜過濾法時,只要供試品特性允許,應將所有容器內的全部內容物過濾。32z上海啟微商務服務有限公司

        表1  批出廠產品最少量檢驗數量32z上海啟微商務服務有限公司

        供試品32z上海啟微商務服務有限公司

        批產量N(個)32z上海啟微商務服務有限公司

        接種每種培養基的最少檢驗數量32z上海啟微商務服務有限公司

        注射劑32z上海啟微商務服務有限公司

        10032z上海啟微商務服務有限公司

        100<N50032z上海啟微商務服務有限公司

        >50032z上海啟微商務服務有限公司

        10%或4個(取較多者)32z上海啟微商務服務有限公司

        10個32z上海啟微商務服務有限公司

        2%或20個(取較少者)32z上海啟微商務服務有限公司

        大體積注射劑(>100mL)32z上海啟微商務服務有限公司

         32z上海啟微商務服務有限公司

        2%或10個(取較少者)32z上海啟微商務服務有限公司

        眼用及其他非注射產品32z上海啟微商務服務有限公司

        20032z上海啟微商務服務有限公司

        >20032z上海啟微商務服務有限公司

        5%或2個(取較多者)32z上海啟微商務服務有限公司

        10個32z上海啟微商務服務有限公司

        桶裝無菌固體原料32z上海啟微商務服務有限公司

        432z上海啟微商務服務有限公司

        4<N5032z上海啟微商務服務有限公司

        >5032z上海啟微商務服務有限公司

        每個容器32z上海啟微商務服務有限公司

        20%或4個容器(取較多者)32z上海啟微商務服務有限公司

        2%或10個容器(取較多者)32z上海啟微商務服務有限公司

        醫療器械32z上海啟微商務服務有限公司

        10032z上海啟微商務服務有限公司

        100<N500 32z上海啟微商務服務有限公司

        >500 32z上海啟微商務服務有限公司

        10%或4件(取較多者)32z上海啟微商務服務有限公司

        10件32z上海啟微商務服務有限公司

        2%或20件(取較少者)32z上海啟微商務服務有限公司

        注:若每個容器中的裝量不足接種兩種培養基,那么表中最少檢驗數量應增加相應倍數。32z上海啟微商務服務有限公司

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        表2  上市抽驗樣品的最少檢驗數量32z上海啟微商務服務有限公司

        供試品32z上海啟微商務服務有限公司

        供試品最少檢驗數量32z上海啟微商務服務有限公司

        (瓶或支)32z上海啟微商務服務有限公司

        液體制劑32z上海啟微商務服務有限公司

        固體制劑32z上海啟微商務服務有限公司

        血液制品V50mL32z上海啟微商務服務有限公司

                V50mL32z上海啟微商務服務有限公司

        醫療器械32z上海啟微商務服務有限公司

        1032z上海啟微商務服務有限公司

        1032z上海啟微商務服務有限公司

        632z上海啟微商務服務有限公司

        232z上海啟微商務服務有限公司

        1032z上海啟微商務服務有限公司

        注:1.若每個容器中的裝量不足接種兩種培養基,那么表中的最少檢驗數量應加倍增加相應倍數。32z上海啟微商務服務有限公司

        2.桶裝固體原料的最少檢驗數量為4個包裝。32z上海啟微商務服務有限公司

        表3  供試品的最少檢驗量32z上海啟微商務服務有限公司

        供試品32z上海啟微商務服務有限公司

        供試品裝量32z上海啟微商務服務有限公司

        每支樣品接入每種培養基的最少量32z上海啟微商務服務有限公司

        液體制劑32z上海啟微商務服務有限公司

        V1mL32z上海啟微商務服務有限公司

        1mLV40mL32z上海啟微商務服務有限公司

        40mLV100mL32z上海啟微商務服務有限公司

        V100mL32z上海啟微商務服務有限公司

        全量32z上海啟微商務服務有限公司

        半量,但不得少于1mL32z上海啟微商務服務有限公司

        20mL32z上海啟微商務服務有限公司

        10%,但不得少于20 mL32z上海啟微商務服務有限公司

        固體制劑32z上海啟微商務服務有限公司

        M50mg32z上海啟微商務服務有限公司

        50mgM300mg32z上海啟微商務服務有限公司

        300mgM5g32z上海啟微商務服務有限公司

        M5g32z上海啟微商務服務有限公司

        全量32z上海啟微商務服務有限公司

        半量,但不得少于50mg32z上海啟微商務服務有限公司

        150mg32z上海啟微商務服務有限公司

        500mg32z上海啟微商務服務有限公司

        醫療器械32z上海啟微商務服務有限公司

        外科用敷料棉花及紗布32z上海啟微商務服務有限公司

        取100mg或1cm×3cm32z上海啟微商務服務有限公司

        縫合線、一次性醫用材料32z上海啟微商務服務有限公司

        整個材料32z上海啟微商務服務有限公司

        帶導管的一次性醫療器械(如輸液袋)32z上海啟微商務服務有限公司

        二分之一內表面積32z上海啟微商務服務有限公司

        其他醫療器械32z上海啟微商務服務有限公司

        整個器具(切碎或拆散開)32z上海啟微商務服務有限公司

        注:①如果醫療器械體積過大培養及用量可在2000mL以上,將其完全浸沒。32z上海啟微商務服務有限公司


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        參考資料三:32z上海啟微商務服務有限公司

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        培養基的制備32z上海啟微商務服務有限公司

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        培養應注意培養條件:硫乙醇酸鹽流體培養基 (303514天;胰酪大豆胨液體培養基 (202514天。選擇培養條件需考慮的因素:產品的性質、制造方法、潛在的微生物污染來源、可能遇到的微生物種類。硫乙醇酸鹽流體培養基必須在煮沸后,再進行分裝、滅菌。32z上海啟微商務服務有限公司

        1.硫乙醇酸鹽流體培養基32z上海啟微商務服務有限公司

        胰酪胨 15.0g、酵母浸出粉 5.0g、葡萄糖/無水葡萄糖 5.5g/5.0g、氯化鈉 2.5g、L-胱氨酸 0.5g、新配制的0.1%刃天青溶液 1.0 mL、硫乙醇酸鈉 0.5g(或硫乙醇酸 0.3mL)、瓊脂 0.75g、水 1000 mL32z上海啟微商務服務有限公司

        除葡萄糖和刃天青溶液外,取上述成分混合,微溫溶解,調節pH為弱堿性,煮沸,濾清,加入葡萄糖和刃天青溶液,搖勻,調節pH,使滅菌后在25℃的pH值為7.1±0.2。分裝至適宜的容器中,其裝量與容器高度的比例應符合培養結束后培養基氧化層(粉紅色)不超過培養基深度的 1/2。滅菌。在供試品接種前,培養基氧化層的高度不得超過培養基深度的1/3 ,否則,須經 100水浴加熱至粉紅色消失(不超過 20 分鐘),迅速冷卻,只限加熱一次,并防止被污染。32z上海啟微商務服務有限公司

        除另有規定外,硫乙醇酸鹽流體培養基置 (3035培養。32z上海啟微商務服務有限公司

        2.胰酪大豆胨液體培養基32z上海啟微商務服務有限公司

        胰酪胨 17.0g、氯化鈉 5.0g、大豆木瓜蛋白酶水解物 3.0g、磷酸氫二鉀 2.5g、葡萄糖/無水葡萄糖 2.5g/2.3g、水 1000 mL32z上海啟微商務服務有限公司

        除葡萄糖外,取上述成分,混合,微溫溶解,濾過,調節pH使滅菌后在25℃的pH值為7.3±0.2,加入葡萄糖,分裝,滅菌。32z上海啟微商務服務有限公司

        胰酪大豆胨液體培養基置(2025)℃培養。32z上海啟微商務服務有限公司

        3.中和或滅活用培養基32z上海啟微商務服務有限公司

        按上述硫乙醇酸鹽流體培養基或胰酪大豆胨液體培養基的處方及制法,在培養基滅菌或使用前加入適宜的中和劑、滅活劑或表面活性劑,其用量同方法適用性試驗。32z上海啟微商務服務有限公司

        40.5%葡萄糖肉湯培養基(用于硫酸鏈霉素等抗生素的無菌檢查)32z上海啟微商務服務有限公司

        10.0g、氯化鈉 5.0g、牛肉浸出粉 3.0g、葡萄糖 5.0g、水 1000 mL32z上海啟微商務服務有限公司

        除葡萄糖外,取上述成分混合,微溫溶解,調節pH為弱堿性,煮沸,加入葡萄糖溶解后,搖勻,濾清,調節pH使滅菌后在25℃的pH值為 7.2±0.2,分裝,滅菌。32z上海啟微商務服務有限公司

        5.胰酪大豆胨瓊脂培養基32z上海啟微商務服務有限公司

        胰酪胨 15.0g、氯化鈉 5.0g、大豆木瓜蛋白酶水解物 5.0g、瓊脂 15.0g、水1000 mL32z上海啟微商務服務有限公司

        除瓊脂外,取上述成分,混合,微溫溶解,調節pH使滅菌后在25℃的pH值為7.3±0.2,加入瓊脂,加熱溶化后,搖勻,分裝,滅菌。32z上海啟微商務服務有限公司

        6.沙氏葡萄糖液體培養基32z上海啟微商務服務有限公司

        動物組織胃蛋白酶水解物和胰酪胨等量混合物 10.0g、葡萄糖 20.0g、 1000 mL32z上海啟微商務服務有限公司

        除葡萄糖外,取上述成分,混合,微溫溶解,調節pH使滅菌后在25℃的pH值為5.6±0.2,加入葡萄糖,搖勻,分裝,滅菌。32z上海啟微商務服務有限公司

        7.沙氏葡萄糖瓊脂培養基32z上海啟微商務服務有限公司

        動物組織胃蛋白酶水解物和胰酪胨等量混合物    10.0g、瓊脂15.0g、葡萄糖 40.0g、水 1000 mL32z上海啟微商務服務有限公司

        除葡萄糖、瓊脂外,取上述成分,混合,微溫溶解,調節pH使滅菌后在25℃的pH值為5.6±0.2,加入瓊脂,加熱溶化后,再加入葡萄糖,搖勻,分裝,滅菌。32z上海啟微商務服務有限公司

        8.馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養基(PDA32z上海啟微商務服務有限公司

        馬鈴薯(去皮) 200g、瓊脂 14.0g、葡萄糖 20.0g、水 1000 mL32z上海啟微商務服務有限公司

        取馬鈴薯,切成小塊,加水1000 mL,煮沸20~30分鐘,用68層紗布過濾,取濾液補水至1000 mL,調節pH使滅菌后在25℃的pH值為5.6±0.2,加入瓊脂,加熱溶化后,再加入葡萄糖,搖勻,分裝,滅菌。
        參考資料四:
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        培養基的適用性檢查32z上海啟微商務服務有限公司

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        1.無菌性檢查32z上海啟微商務服務有限公司

        每批培養基一般隨機取不少于5支(瓶),置各培養基規定的溫度培養14天,應無菌生長。32z上海啟微商務服務有限公司

        2.靈敏度檢查32z上海啟微商務服務有限公司

        菌種:培養基靈敏度檢查所用的菌株傳代次數不得超過5代(從菌種保存中心獲得的干燥菌種為第0代),并采用適宜的菌種保藏技術進行保存和確認,以保證試驗菌株的生物學特性。32z上海啟微商務服務有限公司

        金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus[CMCCB26 003]銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa[CMCCB10 104]枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis[CMCCB63 501]生孢梭菌(Clostridium sporogenes[CMCCB64 941]白色念珠菌(Candida albicans[CMCCF98 001]黑曲霉(Aspergillus niger[CMCCF98 003]32z上海啟微商務服務有限公司

        3.菌液制備32z上海啟微商務服務有限公司

        接種金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽孢桿菌的新鮮培養物至胰酪大豆胨液體培養基中或胰酪大豆胨瓊脂培養基上,接種生孢梭菌的新鮮培養物至硫乙醇酸鹽流體培養基中,(3035培養1824小時;接種白色念珠菌的新鮮培養物至沙氏葡萄糖液體培養基中或沙氏葡萄糖瓊脂培養基上,(2025培養23天,上述培養物用pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液或0.9%無菌氯化鈉溶液制成適宜濃度菌懸液。32z上海啟微商務服務有限公司

        接種黑曲霉至沙氏葡萄糖瓊脂斜面培養基或馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養基上,(2025培養57天或直到獲得豐富的孢子,加入適量含0.05%mL/mL)聚山梨酯80pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液或含0.05%mL/mL)聚山梨酯800.9%無菌氯化鈉溶液,將孢子洗脫。然后,采用適宜的方法吸出孢子懸液至無菌試管內,用含0.05%mL/mL)聚山梨酯80pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液或含0.05%mL/mL)聚山梨酯800.9%無菌氯化鈉溶液制成適宜濃度的孢子懸液。32z上海啟微商務服務有限公司

        菌懸液若在室溫下放置,一般應在2小時內使用,若保存在(28可在24小時內使用。黑曲霉孢子懸液可保存在(28,在驗證過的貯存期內使用。32z上海啟微商務服務有限公司

        4.培養基接種 32z上海啟微商務服務有限公司

        取適宜裝量的硫乙醇酸鹽流體培養基7支,分別接種不大于100cfu的金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、生孢梭菌各2支,另1支不接種作為空白對照;取適宜裝量的胰酪大豆胨液體培養基7支,分別接種不大于100cfu 的枯草芽孢桿菌、白色念珠菌、黑曲霉各2支,另1支不接種作為空白對照。接種細菌的培養管培養時間不超過3天,接種真菌的培養管培養時間不得超過5天。32z上海啟微商務服務有限公司

        5.結果判定32z上海啟微商務服務有限公司

        空白對照管應無菌生長,若加菌的培養基管均生長良好,判該培養基的靈敏度檢查符合規定。32z上海啟微商務服務有限公司

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        參考資料五:32z上海啟微商務服務有限公司

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        方法適用性試驗32z上海啟微商務服務有限公司

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        1.菌種及菌液制備32z上海啟微商務服務有限公司

        金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、生孢梭菌、白色念珠菌、黑曲霉的菌株及菌液制備同培養基靈敏度檢查。大腸埃希菌(Escherichia coli[CMCCB44102]的菌液制備同金黃色葡萄球菌。32z上海啟微商務服務有限公司

        2.薄膜過濾法32z上海啟微商務服務有限公司

        按供試品的無菌檢查要求,取每種培養基規定接種的供試品總量,采用薄膜過濾法過濾,沖洗,在最后一次的沖洗液中加入不大于100cfu的試驗菌,過濾。加培養基至濾筒內,接種金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、生孢梭菌的濾筒內加硫乙醇酸鹽流體培養基;接種枯草芽孢桿菌、白色念珠菌、黑曲霉的濾筒內加胰酪大豆胨液體培養基。另取一裝有同體積培養基的容器,加入等量試驗菌,作為對照。置規定溫度培養,培養時間不得超過5天。32z上海啟微商務服務有限公司

        3.直接接種法32z上海啟微商務服務有限公司

        取符合直接接種法培養基用量要求的硫乙醇酸鹽流體培養基6管,分別接入不大于100cfu的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、生孢梭菌各2管,取符合直接接種法培養基用量要求的胰酪大豆胨液體培養基6管,分別接入不大于100cfu的枯草芽孢桿菌、白色念珠菌、黑曲霉各2管。其中1管按供試品的無菌檢查要求,接入每支培養基規定的供試品接種量,另1管作為對照,置規定的溫度培養,培養時間不得超過5天。32z上海啟微商務服務有限公司

        4.結果判斷32z上海啟微商務服務有限公司

        與對照管比較,如含供試品各容器中的試驗菌均生長良好,則說明供試品的該檢驗量在該檢驗條件下無抑菌作用或其抑菌作用可以忽略不計,照此檢查方法和檢查條件進行供試品的無菌檢查。如含供試品的任一容器中的試驗菌生長微弱、緩慢或不生長,則說明供試品的該檢驗量在該檢驗條件下有抑菌作用,可采用增加沖洗量、增加培養基的用量、使用中和劑或滅活劑、更換濾膜品種等方法,消除供試品的抑菌作用,并重新進行方法適用性試驗。32z上海啟微商務服務有限公司

        方法適用性試驗也可與供試品的無菌檢查同時進行。32z上海啟微商務服務有限公司


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        參考資料六:32z上海啟微商務服務有限公司

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        供試品處理及接種培養基32z上海啟微商務服務有限公司

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        直接接種法:每個供試品按規定量分別接種至各含硫乙醇酸鹽流體培養基和胰酪大豆胨液體培養基的容器中。除另有規定外,每個容器中培養基的用量應符合接種的供試品體積不得大于培養基體積的10%,同時,硫乙醇酸鹽流體培養基每管裝量不少于15mL,胰酪大豆胨液體培養基每管裝量不少于10mL。32z上海啟微商務服務有限公司

        薄膜過濾法:將供試液混勻,過濾。如供試品具有抑菌作用或含防腐劑,須用適量的沖洗液沖洗濾膜,沖洗次數不得少于三次。沖洗后,如用封閉式薄膜過濾器,分別將100mL硫乙醇酸鹽流體培養基及胰酪大豆胨液體培養基加入相應的濾筒內。32z上海啟微商務服務有限公司

        薄膜過濾法應優先采用封閉式薄膜過濾器,無菌檢查用的濾膜孔徑應不大于0.45μm。直徑約為50mm。根據供試品及其溶劑的特性選擇濾膜材質。根據供試品及其溶劑的特性選擇濾膜材質。使用時,應保證濾膜在過濾前后的完整性。32z上海啟微商務服務有限公司


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        參考資料七:32z上海啟微商務服務有限公司

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        對照試驗32z上海啟微商務服務有限公司

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        1.陽性對照:陽性對照應根據供試品特性選擇陽性對照菌:無抑菌作用及抗革蘭陽性菌為主的供試品,以金黃色葡萄球菌為對照菌;抗革蘭陰性菌為主的供試品以大腸埃希菌為對照菌;抗厭氧菌的供試品,以生孢梭菌為對照菌;抗真菌的供試品,以白色念珠菌為對照菌。陽性對照試驗的菌液制備同方法驗證試驗,加菌量小于100cfu,供試品用量同供試品無菌檢查每份培養基接種的樣品量。陽性對照管培養不超過5天應生長良好。32z上海啟微商務服務有限公司

        2.陰性對照:供試品無菌檢查時,應取相應溶劑和稀釋液、沖洗液同法操作,作為陰性對照。陰性對照不得有菌生長。32z上海啟微商務服務有限公司

            3.稀釋液、沖洗液及其制備方法32z上海啟微商務服務有限公司

        稀釋液、沖洗液配制后應采用驗證合格的滅菌程序滅菌。32z上海啟微商務服務有限公司

        10.1%無菌蛋白胨水溶液 取蛋白胨1.0g,加水1000mL,微溫溶解,必要時濾過使澄清,調節pH值至7.1±0.2,分裝,滅菌。32z上海啟微商務服務有限公司

        2pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液 取磷酸二氫鉀3.56g,無水磷酸氫二鈉5.77g,氯化鈉4.30g,蛋白胨1.0g,加水1000mL,微溫溶解,必要時濾過使澄清,分裝,滅菌。32z上海啟微商務服務有限公司

        3)根據供試品的特性,可選用其他經驗證過的適宜的溶液作為稀釋液、沖洗液。(如0.9%無菌氯化鈉溶液)32z上海啟微商務服務有限公司

        如需要,可在上述稀釋液或沖洗液的滅菌前或滅菌后加入表面活性劑或中和劑等。32z上海啟微商務服務有限公司


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        參考資料八:32z上海啟微商務服務有限公司

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        參考資料32z上海啟微商務服務有限公司

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        ——《中華人民共和國藥典》32z上海啟微商務服務有限公司

        ——GB/T 14233.2《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分生物學試驗方法》32z上海啟微商務服務有限公司

        ——GB 19489《實驗室 生物安全通用要求》32z上海啟微商務服務有限公司

        ——GB 50346《生物安全實驗室建筑技術規范》32z上海啟微商務服務有限公司

        ——GB/T 1629216294《醫藥工業潔凈室(區)懸浮粒子的測試方法》、《醫藥工業潔凈室(區)浮游菌的測試方法》、《醫藥工業潔凈室(區)沉降菌的測試方法》32z上海啟微商務服務有限公司

        ——GB/T 19971《醫療保健產品滅菌 術語》32z上海啟微商務服務有限公司

        ——GB/T 19973.2《醫療器械的滅菌 微生物學方法 第2部分:用于滅菌過程的定義、確認和維護的無菌試驗》32z上海啟微商務服務有限公司

        ——《藥品生產質量管理規范》附錄1 無菌藥品32z上海啟微商務服務有限公司

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